Il sistema immunitario è un complesso cognitivo che permette all’organismo di interagire con l’esterno, svolgendo un ruolo fondamentale nella difesa dell’ospite attraverso una sequenza integrata di eventi che coinvolgono antigeni, cellule immunocompetenti, anticorpi, mediatori chimici e cellule effettrici. Tuttavia, le risposte immuni possono essere causa esse stesse di danni tessutali o di malattie; questi eventi immunomediati sono considerati, in medicina veterinaria, non particolarmente rari ed i meccanismi patogenetici che li sostengono risultano in stretta analogia con le reazioni considerate “normali”. Disordini causati da risposte immunitarie esuberanti sono indicati con il termine di “malattie da ipersensibilità”, mentre le alterazioni o la perdita dell’auto-tolleranza, con risposte immuni rivolte verso antigeni self, vengono definite “malattie autoimmuni”. Per molti anni il sistema di classificazione prodotto da Gell e Coombs per i modelli di reazione immunitaria è stato ampiamente accettato, rappresentando una guida fondamentale per la medicina dell’Uomo e degli animali (Tab. 1). In questi ultimi decenni sono stati proposti due modelli ulteriori di reazioni da ipersensibilità: le reazioni “late-phase” e l’ipersensibilità cutanea basofila6. Per la gran parte di questi modelli si assiste ad un coinvolgimento di numerosi componenti del processo infiammatorio e molte malattie immunitarie possono caratterizzarsi per l’intervento combinato di meccanismi reattivi diversi, dove una distinzione netta fra l’uno e l’altro risulta estremamente artificiosa, come nel caso dell’atopia1. Nel 1996, S. Sell propone un nuovo criterio di classificazione dei disordini immunitari, individuando sette meccanismi fondamentali diversi: 1. Attivazione/inattivazione immunomediata di molecole biologicamente attive; 2. Reazioni citolitiche mediate da anticorpi; 3. Reazioni da immunocomplessi; 4. Reazioni allergiche; 5. Citotossicità cellulo-mediata; 6. Ipersensibilità ritardata; 7. Reazioni granulomatose2. In tutti questi meccanismi, le risposte infiammatorie che si attivano coinvolgono elementi specifici e non specifici cellulari ed umorali del sistema immunitario, a cui si associa un network di mediatori solubili, citochine e chemochine. Per quanto riguarda il primo meccanismo (attivazione/ inattivazione immunomediata di molecole biologicamente attive), l’azione si riferisce ad anticorpi che si sviluppano contro ormoni, recettori ormonali, fattori della coagulazione, fattori di crescita, enzimi e quant’altro, con l’inattivazione delle funzioni biologiche di queste molecole. Inoltre, anticorpi rivolti contro recettori cellulari possono attivare azioni secretorie cellulari del tutto disattese. Pertanto, la malattia risulterà dall’attivazione o dall’inattivazione di una specifica molecola biologicamente attiva o di una specifica cellula. Questi eventi, per la gran parte dei casi, si realizzano senza un’azione distruttiva tessutale o cellulare ma attraverso meccanismi di stimolazione di cellule bersaglio o di blocco del ligando. Anticorpi per il recettore della tireotropina a livello delle cellule epiteliali tiroidee sono un esempio di auto-anticorpi che possono agire in maniera analoga al ligando per il recettore ormonale, producendo un segnale positivo nelle cellule. Le reazioni citolitiche mediate da anticorpi si caratterizzano per una reazione immunitaria che coinvolge prevalentemente anticorpi IgG ed IgM contro antigeni cellulari di superficie (eritrociti, cellule epiteliali di rivestimento e ghiandolari, neutrofili, piastrine, etc.) o tessutali (ad es. le membrane basali). Gli antigeni sensibilizzanti possono essere rappresentati da antigeni cellulari superficiali naturali, antigeni cellulari superficiali modificati o apteni adesi alla superficie delle cellule7. I meccanismi immunopatologici che si attivano in questo secondo modello di reazione sono: a) opsonizzazione; b) lisi mediata dal complemento; c) citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Le reazioni da immunocomplessi si riferiscono a meccanismi immunitari gravi ed intensi che coinvolgono anticorpi di tipo IgG ed IgM, l’attivazione del complemento e la chemiotassi di granulociti neutrofili. Il fenomeno si realizza attraverso la costituzione di una macromolecola (immunocomplesso) costituita da un anticorpo e da un antigene. Questo tipo di struttura si attiva nel corso delle normali risposte immunitarie; tuttavia, nei casi in cui vi sia una produzione eccessiva di immunocomplessi ed una loro inadeguata rimozione, si determina inevitabilmente un deposito tessutale disseminato con lo sviluppo di malattie immunomediate sistemiche. In questo caso, un esempio per tutti può essere il lupus eritematoso sistemico. Le reazioni allergiche sono rappresentate da meccanismi di ipersensibilità con rilascio di mediatori di origine mastocitaria o granulocitaria basofila che inducono risposte immediate o ritardate (4-8 ore) nei confronti di allergeni o di parassiti. Seppur non direttamente coinvolti nella reazione immediata, i granulociti eosinofili sono spesso richiamati nella sede del processo grazie all’intervento di specifici fattori chemiotattici prodotti nel corso del processo flogistico. Queste cellule contengono proteine cationiche (proteina basica maggiore) che hanno la capacità di amplificare enormemente il processo infiammatorio grazie ad una loro specifica azione istolesiva. Oltre ai granulociti eosinofili, anche i granulociti neutrofili vengono richiamati nella sede del processo di ipersensibilità da fattori chemiotattici. Ciascuna di queste cellule (mastociti e polimorfonucleati) secernono una vasta gamma di mediatori chimici pro-infiammatori quali istamina, prostaglandine, leucotrieni, PAF, chinine, adenosine, citochine, chemochine, etc. che contribuiscono a modulare gli eventi reattivi locali e sistemici. Tuttavia, si ritiene con sempre maggiore convinzione che la fase precoce (early-phase), la fase avanzata (late-phase) e le manifestazioni croniche di numerose reazioni allergiche vedano la partecipazione di molte, se non di tutte, le componenti cellulari infiammatorie oltre quelle citate in precedenza3. I meccanismi di citotossicità cellulo-mediata e di ipersensibilità ritardata sono in grado di provocare un danno tessutale, tramite l’azione di linfociti T CD4+ e CD8+ oppure un danno cellulare, per un’azione diretta su cellule bersaglio, ad opera di NK. La risposta cellulo-mediata è il più comune modello di reazione agli agenti intracellulari come virus, batteri e protozoi. Il primo contatto dell’antigene con il sistema immunitario porta alla differenziazione di cellulle T CD4+ verso cellule Th1 in grado di secernere una specifica gamma di citochine, tra cui IL-12, IFN-gamma, IL-2, TNF-alfa e linfotossina. L’IL-12 promuove ulteriormente la differenziazione dei CD4+ verso Th1, inducendo la secrezione di IFN-gamma da parte dei macrofagi. L’IFN-gamma, a sua volta, sollecita una maggior attivazione dei macrofagi verso una più incisiva attività fagocitaria. (Abbas et al, 2000; Kumar et al, 2005) La natura antigenica dello stimolo che induce la proliferazione di cellule T Helper CD4+ è responsabile del modello di differenziazione delle cellule Th1/Th2 (Abbas et al., 2000). La differenziazione Th1 è solitamente indotta da batteri o parassiti che possono infettare i macrofagi come, ad esempio, gli amastigoti di leishmania e i micobatteri. La risposta Th1 è generalmente caratterizzata da infiltrazione macrofagica e le citochine coinvolte sono rappresentate da IFN-gamma, linfotossina (LT), IL-2 e IL-12, peraltro promotrici dello sviluppo d’ulteriori cellule Th1. Queste citochine stimolano i macrofagi ad aumentare l’attività fagocitarla e facilitano l’eliminazione intracellulare dei batteri. Al contratrio, la differenziazione Th2 è generalmente associata alla presenza di parassiti o allergeni che sono causa di una stimolazione cronica dei linfociti T con modesta attivazione macrofagica. Le citochine Th2 hanno anche un’azione inibitrice sull’attivazione macrofagica ed antagonizzano l’azione dell’IFN-gamma; tale funzione soppressiva delle reazioni mediate dai macrofagi identifica le cellule Th2 come “cellule regolatrici”. Questa condizione biologica mostra spesso risvolti immunologici negativi nei confronti di agenti intracellulari quali leishmania e micobatteri, poiché l’instaurarsi di una predominanza Th2 determina una risposta cellulo-mediata gravemente insufficiente4. Infine, il meccanismo legato allo sviluppo di reazioni granulomatose si caratterizza per attivare un reclutamento, uni o multifocale, di cellule infiammatorie, tra cui macrofagi, cellule epitelioidi, cellule giganti multinucleate, linfociti e plasmacellule. Queste reazioni vengono rivolte contro strutture antigeniche persistenti, insolubili e con un modesto potere antigenico. Possono essere innescate dall’azione di linfociti sensibilizzati che reagiscono contro antigeni specifici oppure in risposta a complessi Ag-Ac localizzati e persistenti; non tutti i granulomi, tuttavia, hanno un’origine immunitaria.

Disordini del sistema immunitario

MECHELLI, Luca;BRACHELENTE, CHIARA
2005

Abstract

Il sistema immunitario è un complesso cognitivo che permette all’organismo di interagire con l’esterno, svolgendo un ruolo fondamentale nella difesa dell’ospite attraverso una sequenza integrata di eventi che coinvolgono antigeni, cellule immunocompetenti, anticorpi, mediatori chimici e cellule effettrici. Tuttavia, le risposte immuni possono essere causa esse stesse di danni tessutali o di malattie; questi eventi immunomediati sono considerati, in medicina veterinaria, non particolarmente rari ed i meccanismi patogenetici che li sostengono risultano in stretta analogia con le reazioni considerate “normali”. Disordini causati da risposte immunitarie esuberanti sono indicati con il termine di “malattie da ipersensibilità”, mentre le alterazioni o la perdita dell’auto-tolleranza, con risposte immuni rivolte verso antigeni self, vengono definite “malattie autoimmuni”. Per molti anni il sistema di classificazione prodotto da Gell e Coombs per i modelli di reazione immunitaria è stato ampiamente accettato, rappresentando una guida fondamentale per la medicina dell’Uomo e degli animali (Tab. 1). In questi ultimi decenni sono stati proposti due modelli ulteriori di reazioni da ipersensibilità: le reazioni “late-phase” e l’ipersensibilità cutanea basofila6. Per la gran parte di questi modelli si assiste ad un coinvolgimento di numerosi componenti del processo infiammatorio e molte malattie immunitarie possono caratterizzarsi per l’intervento combinato di meccanismi reattivi diversi, dove una distinzione netta fra l’uno e l’altro risulta estremamente artificiosa, come nel caso dell’atopia1. Nel 1996, S. Sell propone un nuovo criterio di classificazione dei disordini immunitari, individuando sette meccanismi fondamentali diversi: 1. Attivazione/inattivazione immunomediata di molecole biologicamente attive; 2. Reazioni citolitiche mediate da anticorpi; 3. Reazioni da immunocomplessi; 4. Reazioni allergiche; 5. Citotossicità cellulo-mediata; 6. Ipersensibilità ritardata; 7. Reazioni granulomatose2. In tutti questi meccanismi, le risposte infiammatorie che si attivano coinvolgono elementi specifici e non specifici cellulari ed umorali del sistema immunitario, a cui si associa un network di mediatori solubili, citochine e chemochine. Per quanto riguarda il primo meccanismo (attivazione/ inattivazione immunomediata di molecole biologicamente attive), l’azione si riferisce ad anticorpi che si sviluppano contro ormoni, recettori ormonali, fattori della coagulazione, fattori di crescita, enzimi e quant’altro, con l’inattivazione delle funzioni biologiche di queste molecole. Inoltre, anticorpi rivolti contro recettori cellulari possono attivare azioni secretorie cellulari del tutto disattese. Pertanto, la malattia risulterà dall’attivazione o dall’inattivazione di una specifica molecola biologicamente attiva o di una specifica cellula. Questi eventi, per la gran parte dei casi, si realizzano senza un’azione distruttiva tessutale o cellulare ma attraverso meccanismi di stimolazione di cellule bersaglio o di blocco del ligando. Anticorpi per il recettore della tireotropina a livello delle cellule epiteliali tiroidee sono un esempio di auto-anticorpi che possono agire in maniera analoga al ligando per il recettore ormonale, producendo un segnale positivo nelle cellule. Le reazioni citolitiche mediate da anticorpi si caratterizzano per una reazione immunitaria che coinvolge prevalentemente anticorpi IgG ed IgM contro antigeni cellulari di superficie (eritrociti, cellule epiteliali di rivestimento e ghiandolari, neutrofili, piastrine, etc.) o tessutali (ad es. le membrane basali). Gli antigeni sensibilizzanti possono essere rappresentati da antigeni cellulari superficiali naturali, antigeni cellulari superficiali modificati o apteni adesi alla superficie delle cellule7. I meccanismi immunopatologici che si attivano in questo secondo modello di reazione sono: a) opsonizzazione; b) lisi mediata dal complemento; c) citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Le reazioni da immunocomplessi si riferiscono a meccanismi immunitari gravi ed intensi che coinvolgono anticorpi di tipo IgG ed IgM, l’attivazione del complemento e la chemiotassi di granulociti neutrofili. Il fenomeno si realizza attraverso la costituzione di una macromolecola (immunocomplesso) costituita da un anticorpo e da un antigene. Questo tipo di struttura si attiva nel corso delle normali risposte immunitarie; tuttavia, nei casi in cui vi sia una produzione eccessiva di immunocomplessi ed una loro inadeguata rimozione, si determina inevitabilmente un deposito tessutale disseminato con lo sviluppo di malattie immunomediate sistemiche. In questo caso, un esempio per tutti può essere il lupus eritematoso sistemico. Le reazioni allergiche sono rappresentate da meccanismi di ipersensibilità con rilascio di mediatori di origine mastocitaria o granulocitaria basofila che inducono risposte immediate o ritardate (4-8 ore) nei confronti di allergeni o di parassiti. Seppur non direttamente coinvolti nella reazione immediata, i granulociti eosinofili sono spesso richiamati nella sede del processo grazie all’intervento di specifici fattori chemiotattici prodotti nel corso del processo flogistico. Queste cellule contengono proteine cationiche (proteina basica maggiore) che hanno la capacità di amplificare enormemente il processo infiammatorio grazie ad una loro specifica azione istolesiva. Oltre ai granulociti eosinofili, anche i granulociti neutrofili vengono richiamati nella sede del processo di ipersensibilità da fattori chemiotattici. Ciascuna di queste cellule (mastociti e polimorfonucleati) secernono una vasta gamma di mediatori chimici pro-infiammatori quali istamina, prostaglandine, leucotrieni, PAF, chinine, adenosine, citochine, chemochine, etc. che contribuiscono a modulare gli eventi reattivi locali e sistemici. Tuttavia, si ritiene con sempre maggiore convinzione che la fase precoce (early-phase), la fase avanzata (late-phase) e le manifestazioni croniche di numerose reazioni allergiche vedano la partecipazione di molte, se non di tutte, le componenti cellulari infiammatorie oltre quelle citate in precedenza3. I meccanismi di citotossicità cellulo-mediata e di ipersensibilità ritardata sono in grado di provocare un danno tessutale, tramite l’azione di linfociti T CD4+ e CD8+ oppure un danno cellulare, per un’azione diretta su cellule bersaglio, ad opera di NK. La risposta cellulo-mediata è il più comune modello di reazione agli agenti intracellulari come virus, batteri e protozoi. Il primo contatto dell’antigene con il sistema immunitario porta alla differenziazione di cellulle T CD4+ verso cellule Th1 in grado di secernere una specifica gamma di citochine, tra cui IL-12, IFN-gamma, IL-2, TNF-alfa e linfotossina. L’IL-12 promuove ulteriormente la differenziazione dei CD4+ verso Th1, inducendo la secrezione di IFN-gamma da parte dei macrofagi. L’IFN-gamma, a sua volta, sollecita una maggior attivazione dei macrofagi verso una più incisiva attività fagocitaria. (Abbas et al, 2000; Kumar et al, 2005) La natura antigenica dello stimolo che induce la proliferazione di cellule T Helper CD4+ è responsabile del modello di differenziazione delle cellule Th1/Th2 (Abbas et al., 2000). La differenziazione Th1 è solitamente indotta da batteri o parassiti che possono infettare i macrofagi come, ad esempio, gli amastigoti di leishmania e i micobatteri. La risposta Th1 è generalmente caratterizzata da infiltrazione macrofagica e le citochine coinvolte sono rappresentate da IFN-gamma, linfotossina (LT), IL-2 e IL-12, peraltro promotrici dello sviluppo d’ulteriori cellule Th1. Queste citochine stimolano i macrofagi ad aumentare l’attività fagocitarla e facilitano l’eliminazione intracellulare dei batteri. Al contratrio, la differenziazione Th2 è generalmente associata alla presenza di parassiti o allergeni che sono causa di una stimolazione cronica dei linfociti T con modesta attivazione macrofagica. Le citochine Th2 hanno anche un’azione inibitrice sull’attivazione macrofagica ed antagonizzano l’azione dell’IFN-gamma; tale funzione soppressiva delle reazioni mediate dai macrofagi identifica le cellule Th2 come “cellule regolatrici”. Questa condizione biologica mostra spesso risvolti immunologici negativi nei confronti di agenti intracellulari quali leishmania e micobatteri, poiché l’instaurarsi di una predominanza Th2 determina una risposta cellulo-mediata gravemente insufficiente4. Infine, il meccanismo legato allo sviluppo di reazioni granulomatose si caratterizza per attivare un reclutamento, uni o multifocale, di cellule infiammatorie, tra cui macrofagi, cellule epitelioidi, cellule giganti multinucleate, linfociti e plasmacellule. Queste reazioni vengono rivolte contro strutture antigeniche persistenti, insolubili e con un modesto potere antigenico. Possono essere innescate dall’azione di linfociti sensibilizzati che reagiscono contro antigeni specifici oppure in risposta a complessi Ag-Ac localizzati e persistenti; non tutti i granulomi, tuttavia, hanno un’origine immunitaria.
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