Le proteine S100

Con l’eccezione della S100G che è una proteina Ca2+-modulatrice che agisce quale tampone del Ca2+ citosolico, tutte le altre proteine S100 sono sensori del Ca2+ coinvolte nella regolazione della proliferazione, il differenziamento e la motilità cellulari, lo sviluppo e la crescita tumorali e le metastasi, l’omeostasi del Ca2+, l’apoptosi, l’equilibrio ossido-riduttivo, il metabolismo energetico, la risposta infiammatoria, e la trascrizione. Tali attività non sono condivise da tutte le proteine S100: ogni proteina ha un quadro di espressione cellula-specifico e una batteria particolare di proteine bersaglio, che depone per funzioni non ridondanti. Al contrario della calmodulina (la proteina sensore universale del Ca2+) che svolge esclusivamente funzioni intracellulari, alcune proteine S100 vengono secrete (costitutivamente o dopo stimoli appropriati) o rilasciate dopo danno tissutale. Le S100 extracellulari possono agire quali fattori di crescita nello sviluppo e nella riparazione tissutali, o quali fattori associati al danno (allarmine) coinvolte nella patogenesi dell’infiammazione (inclusa quella autoimune) e di infezioni, nell’allergia, nella tumorigenesi e metastasi, o come battericidi. Gli effetti extracellulari delle proteine S100 sono trasdotti da una batteria di recettori quali RAGE, TLR-4, proteoglicani eparansolfati e N-glicani carbossilasi, recettori accoppiati a proteine G, o recettori scavenger. Alcune proteine S100 attivano recettori di superficie indirettamente, cioè legandosi a ligandi di recettori canonici e potenziandone l’attività. Le S100 sono espresse esclusivamente nei vertebrati, e la loro espressione/attività è in relazione alla fine regolazione dell’espressione genica cellula-specifica e alle risposte cellulari a stimoli esterni. L’identificazione di inibitori altamente specifici delle S100 e il loro uso in vivo può contribuire a dettagliare le funzioni di singoli membri della famiglia e rappresentare un presidio terapeutico. The S100 protein family. With the exception of S100G which is a Ca2+-modulator protein implicated in the buffering of cytosolic Ca2+, all other members of the S100 protein family are Ca2+-sensor proteins involved in the regulation of several functions including cell proliferation and differentiation, tumor development, growth and metastasis, Ca2+ homeostasis, cell motility, apoptosis, redox, energy and glutathione metabolism, the inflammatory response, and transcription. However, these activities are not shared by all S100 members, each exhibiting cell-specific expression patterns and a peculiar set of intracellular target proteins which points to nonredundant functions of individual S100 protein members. In contrast to the universal Ca2+-sensor protein, calmodulin, which only acts intracellularly, certain S100 proteins are secreted (either constitutively or following specific stimuli) or released following tissue injury. Extracellular S100 proteins can act as growth factors involved in the regulation of tissue development and regeneration/repair, or as damage-associated molecular pattern factors (alarmins) involved in the pathogenesis of inflammatory (including autoimmune) and infectious diseases, allergy, tumorigenesis and metastasis, and microbial killing. Extracellular effects of S100 proteins are transduced by a battery of receptors such as RAGE, TLR-4, heparan sulfate proteoglycans and carboxylated N-glycans, G-protein-coupled receptors or scavenger receptors. Certain S100 proteins may also activate cell surface receptors in an indirect manner, i.e. by interacting with canonical receptor ligands to potentiate their signaling. S100 proteins are only expressed in vertebrates, and their expression and/or activities appear to be mechanistically linked to the refinement or fine tuning of cell-specific gene expression and responses to external stimuli. Intracellular and extracellular functions of S100 proteins are beginning to be described in detail, making these proteins less enigmatic than in the past. Cardiac function, tissue repair/regeneration, and cell growth and differentiation, are processes in which certain S100 proteins are active players. However, regulation of their expression requires more investigation; overexpression of particular S100s is associated with tumorigenesis, chronic inflammation and neurodegeneration, and elucidation of mechanisms controlling this may help identify molecular determinants of deranged cell/tissue functions and indicate new ways to target therapies. Also, the identification of highly specific inhibitors of individual S100 proteins and their usage in in vivo studies may establish functions of members of this protein family and represent therapeutic tools.